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博客文章

蛋白-小分子对接

?1.项目说明

采用分子对接技术研究化合物1与受体PARP1的结合模式(图1)。

图1.化合物1的化学结构

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高质量PyMOL作图教程

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前言

上一期,小编教大家使用殷赋云计算平台(http://cloud.yinfotek.com)重现了一篇2018年文献《【文献重现】D715-2441 抑制剂与PB2蛋白的结合模式研究》的分子对接计算结果。然而,要发表高质量SCI文章,还需要?#35889;?#39640;质量的Figure。本期,?#21307;?#24102;大家使用PyMOL软件(搭配Photoshop、MS Powerpoint)绘制D715-2441与PB2cap的结合模式图。

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PyMOL及其插件安装教程

在微信公众号(殷赋科技)首页回复“pymol?#20445;?#21363;可获得以下软件、插件的百度云分享链接。

安装PyMOL软件

PyMOL软件是一款用Python语言开发?#30446;?#28304;的分子三维结构显示软件,?#36824;?#27867;运用于科学研究与教育领域。它由Warren Lyford DeLano开发,现由Schrodinger公司提供技术支持。

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【文献重现】D715-2441 抑制剂与PB2蛋白的结合模式研究

 

【前言】

从本期起,小编将带领大家使用殷赋云计算平台(http://cloud.yinfotek.com/)来做一系列计算“文章”。这一期咱们来重现一篇2018年文献[1]的计算结果,看看作者是如何运用分子对接技术来阐明机理、升华文章的。该文?#23376;?#21709;因子4.6,是典型的“实验+计算”模式,比较接近大多数科研人员的研究现状,只要熟悉这种模式,稍加努力即可发表同?#20154;?#24179;的论文。

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蛋白质晶体结构与药物发现(5)

蛋白质晶体数据的收集:

蛋白质晶体平均含有50%的溶剂,如果暴露于空气中,它们会?#31245;?#24182;分解。此外,当在室温下暴露于高强度X射线时,由于辐射损伤,它们会非常快速地失去衍射能力。为了延长晶体使用寿命和?#32435;?#25968;据质量,X射线测量现在通常在80-110 K下进?#23567;?/strong>晶体首先安装在10-20微米尼龙环上,然后浸入液氮中快速冷冻。为了防止形成冰晶,通常有必要向周围的母液中加入冷冻保护剂如?#35270;停?#20302;分子量聚乙二醇或高盐。

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蛋白质晶体结构与药物发现(4)

蛋白质 – 配体复合物的结晶

在药物设计中,蛋白质晶体学的一个重要方向是测定蛋白质—配体复合物的晶体结构。如果配体是相对较小的分子,通常可以通过将不含有配体的蛋白质浸泡在含有配体的母液中来获得复合物的晶体结构。蛋白质晶体中含有溶剂通道,通常足够大,允许配体扩散到其结合位点。浸泡实验需要的化合物很少(1 μmol化合物通常足够),但化合物在结晶条件下的溶解度通常是一个问题。

由于晶体的高蛋白质含量特性,通常要求配体浓度在0.5-5.0 mM范围内。经典的浸泡实验方案?#35805;?#20351;用在合?#23454;?#26377;机溶剂(如二甲基亚砜)中制备浓缩?#27169;?0-100 mM)配体母液。然后将该溶液与结晶缓冲液混合成最终浓度高达5%的溶剂,并将几微升该混合溶剂加入到蛋白结晶液中(如下图所示)。

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蛋白质晶体结构与药物发现(3)

蛋白质晶体学基本原理和方法

1、什么是蛋白质晶体?

与其他有机或无机化合物晶体结构一样,蛋白质晶体结构是?#19978;?#21516;的蛋白质分子或蛋白质分子复合物在空间中有序排列,从而构成的规则的3D阵列(如下图所示)。根据蛋白质晶体结构排列的对称性,晶体中的所有分子相对于晶格具有有限数量的独特取向。蛋白分子通过在晶格中的有序排列,将单个分子的衍射值叠加,最终获得足?#22278;?#37327;的衍射强度,其中晶格起到放大器的作用。

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蛋白质晶体结构与药物发现(2)

蛋白质晶体结构对药物发现的贡献:

治疗镰状细胞疾病的药物是第一类通过X射线分方法分析蛋白-小分子结合模式的药物。这些开创性研究激发了通过基于结构的方法设计改进化合物的首次尝试。不久之后,通过这种研究方法,开发出卡托普利,一种抗高血压药物,也是市场上销售的第一种口服的血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂。这为药物研究开创了一个?#24405;?#20803;,也是第一次,药物是根据蛋白质晶体结构信息进行合理设计,因此提供了基于结构的方法的有效性的第一个有力证明。

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蛋白质晶体结构与药物发现(1)

前言:

基于靶点的现代药物研究方法在很大程度上依赖于在分子水平上对所研究靶点的?#36171;?#20102;解。因此,结构生物学对药物研究产生了深远的影响。目前,蛋白质结构信息已被应用到临床前研究的各个阶段:从目标识别的初始阶段选择合?#23454;?#20307;外试验进行设计和验证,选择合?#23454;?#21629;中/先导发现策略,以及整个先导化合物优化阶段。结构生物学对药物开发的影响如下图所示。

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药效团模型构建(下篇)

基于药效团模型筛选组胺H3受体拮抗剂的研究实例

组胺H3受体(hH3R)是一个晶体结构未知的G蛋白?#21058;?#21463;体。在中枢神经系统以及外周神经系?#25345;校琱H3R调控多种神经递质的释放。因此该蛋白被视作多种疾病的潜在治疗靶点。尽管与该蛋白结合的配体分子已知,在药物设计领域中,发现一个替代性的结构仍然是一个有挑战性的目标。下图展示了3个hH3R拮抗剂的分子结构。构效关系研究?#36171;?#21487;?#39318;?#21270;的氮原子(在芳香咪唑结构中或者在饱和环状结构)以及与固定距离隔开的芳香结构,是hH3R拮抗剂的必备药效基团。此外增加间隔基团的极性可以增强拮抗剂的活性。

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