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基于查耳酮骨架的p53-MDM2相互作用抑制剂的设计、合成和评估

基于查耳酮骨架的p53-MDM2相互作用抑制剂的设计、合成和评估

背景

  p53是一种关键的抑癌基因,野生型p53基因在DNA损伤修复,阻止细胞转化,从而防止肿瘤形成等方面发挥着重要作用。目前研究较多的是癌基因MDM2,MDM2蛋白能够直接结合于p53蛋白的酸性活化结构域和部分转?#25216;?#27963;结构域,形成p53-MDM2复合物,可以抑制p53介导的转?#25216;?#27963;功能。因此,p53-MDM2相互作用成为抗癌药物重要的药靶,对抑制肿瘤的生长具有非比寻常的意义。

  查耳酮能破坏MDM2-p53 蛋白复合物,结合到MDM2 与p53 相结合的疏水结合口袋上,使p53蛋白从MDM2-p53 蛋白复合物和DNA连接的MDM2-p53蛋白复合物中释放。本研究基于查尔酮骨架设计化合物库,通过分子对接虚拟筛选和实验验证发现了新的抑制剂。

基于对接的虚拟筛选设计

1、查尔酮类似物库的设计和结构优化;

2、MDM2蛋白晶体结构的获取和准备;

3、利用AutoDock Vina进行分子对接研究;

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4、利用PyMOL进行对接结果的可视化分析。vina-synthesis-activity---pereira2016

 

化合物合成

1、合成筛选得到的化合物(docking scores ≤ -7 kcal/mol);

2、剩余化合物进行二次虚拟筛选,选择一些符合Lipinski’s 规则(docking scores > -7 kcal/mol)的化合物进行合成。

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活性评估

化合物对p53诱导的MDM2抑制活性的效力2017-04-28_093359

(Nutlin-3A用作阳性对照、9-12为已经公布的化合物)

  最好的对接打分(docking scores ≤ -7 kcal/mol)、符合 Lipinski’s 规则和具有好效力化合物为3-8,9-12;对接打分低的化合物(docking scores > -7 kcal/mol)7.8.16.17无活性。

  选择新合成的化合物3和化合物4进行进一步的活性探究。

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(NCI-H460细胞株的细胞凋亡)

总结

  本研究对设计的查尔酮类似物库进行分子对接虚拟筛选,通过合成与实验验证发现化合物3-6,9-12是p53-MDM2相互作用抑制剂,而两种最有效的化合物(34)在人肿瘤细胞系中的抗肿瘤活性很高,其中查尔酮4的生长抑制作用与p53途径的激活有关。从本研究中获得的结果对于新型有效的p53-MDM2抑制剂的合理设计极具价值。

主要分子模拟软件与技术

ACD/Labs(商业)

HyperChem 7.5(商业)

AutoDock Vina(学术免费)

PyMOL(学术免费)


参考

1.Pereira D, Lima R T, Palmeira A, et al. Design and synthesis of new inhibitors of p53–MDM2 interaction with a chalcone scaffold[J]. Arabian Journal of Chemistry, 2016.


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