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先导化合物发现的进阶攻略

先导化合物发现的进阶攻略

 

在每个新化学实体药物的发现之初,面临的首要问题就是如何找到药效模型证实这个分子与临床靶标的相互作用。纵观药物发现历史,同系物的结构修饰占主导优势,即从已知活性的临床分子或者已上市产品的活性成分出发,进行结构修饰,获得与同源靶标结合更为特异性的分子。

高通量筛选可以筛选已知药物分子数据库或者类药分子数据库,优化已知化合物结构或者找到化合物的新应用范围。通过自动化数据?#21344;?#21644;分析系?#24120;?#39640;通量筛选可以实现在数天内有效筛选成百上千个化合物。

近些年来分子生物学的发展使我们对某些蛋白分子药物靶标如酶(主要是蛋白酶?#22270;?#37238;)和GPCR的3D结构/配体-蛋白结合模式/结合位点/相互作用动力学等理解更为深刻,因此为基于结构的药物从头设计奠定了基础。

虚拟筛选是基于配体-靶标的相互作用模式,利用计算机筛选虚拟化合物库,是高通量筛选的有效补充手段,分为基于配体的虚拟筛选和基于结构的虚拟筛选。基于片段的药物发现通常筛选分子量小于350的片段库,找到亲和力相对低的片段,通过对片段-靶标相互作用的分析,采用片段生长/融合/连接等方法找到先导化合物。基于表型的筛选是利用细胞筛选能产生预期表型的化合物,但靶标?#20998;?#20197;?#30333;?#29992;机制仍需进一步研究。药物重利用是发现已上市药物的新?#35270;?#30151;,其作用机制与旧?#35270;?#30151;或同或异。
以上所述所有技术和方法为药物发现领域中命中化合物和先导化合物的发现与发展提供了极大便利。接下来本文就已知的成功案例介绍这些方法的更多细节以及新进展。

1.同系物的结构修饰

沙利度胺(thalidomide)因对孕妇的?#29616;?#33268;畸作用被撤市,但随后的研究发现其有免疫调节和抗血管生成的作用。通过结构修饰得到沙利度胺的一系列同系物,其中来那度胺(lenalidomide)无镇静和致畸的副作用,最终被批准上市治疗多发性骨髓瘤。

图1. 沙利度胺和来那度胺

2. 高通量筛选

天然产物被视为新药发现的宝库,然而其复杂的成分为活性化合物的发现造成极大困难,具体表现在单一组分的难以分离和生物实验的非特异性干扰。基于过去的大量案例,影响高通量筛选效率的因素被归为化学因素和生物因素

通过总结过去成功及失败的案例,影响化合物“可药性”的化学因素包括?#20174;?#32467;构复杂性的?#38382;?#22914;相似?#28304;?#20998;,理化?#38382;齦og P 和总极性表面积(TPSA);与结构密切相关的?#38382;?#22914;分子量,SP3成分占比,成药性定?#31185;?#20272;(QED)。

生物因素可以通过对生物实验的整体分析而排除一部分,但某类对大量实验都呈阳性结果的化合物(PAINS)必须被排除在外。PAINS的结构特征为包含大量能发生共价结合,氧化还原?#20174;Γ?#34735;合?#20174;?#30340;基团。目前有很多PAINS数据库可用来排查这些假阳性化合物。

此类的成功案例有环孢素A(免疫抑制剂),奈韦拉平(HIV),芬戈莫德(免疫抑制剂)等。

3. 基于结构的药物从头设计

在很多案例中,X射线分析出的蛋白晶体结构不仅为药物的设计提供了依据,并且对命中化合物的结构优化起到重要指导作用。配体-蛋白精细结合模式以及构象变化的分析最终导向高选择性和高活性的临床候选药物的发现。突出的成功案例有沙喹纳韦(HIV蛋白酶抑制剂),奥司他韦(神经酰胺抑制剂),普达奎(抗凝血剂)等。

4. 虚拟筛选

虚拟筛选利用计算机辅助筛选可能结合于目的靶标的化合物库,分为基于结构的虚拟筛选和基于配体的虚拟筛选。基于配体的虚拟筛选不要求获悉目的靶标的3D结构信息,运用机器学习工具如神经网络,贝叶斯分类,决策树等预测能结合于靶标的新型结构化合物。除此之外,在基于化学信息学的虚拟筛选中,分子指纹信息被广泛地运用;其他的理化抽象信息如3D形状或子结构的静电势等也被用于判断分子结构的相似性。结合不同的虚拟筛选策略能大大提高虚拟筛选效率。

基于结构的虚拟筛选要求获悉目的靶标/蛋白的3D结构并将虚拟分子对接到结合位点,以结合概?#24335;?#20998;子排序。对接既可以基于靶标蛋白的单个构象如X射线结构,也可以将靶标蛋白的骨架构象变化考虑在内,即柔性对接(so-called “ensemble” docking approach)。FlexX,Gold和Glide等程序还会把配体分子置换蛋白口袋的水分子后的影响考虑在内。

无论是基于配体还是基于结构的虚拟筛选,掌握的足够关于活性化合物或靶标蛋白/结合位点信息是成功的前提,这正限制了虚拟筛选在新靶标的运用。后续的生物实验验证对于活性化合物的?#20998;?#20197;及更为深入了解配体-靶标相互作用都具有非常重要的意义。替罗非班是虚拟筛选运用于药物发现的成功案例,目前用于心肌梗塞的防治。

5. 基于片段的药物发现

基于片段药物发现始于对分子量小于300Da的类药分子的筛选。目标片段可结合于目标蛋白的功能性相关口袋,但通常亲和力比?#31995;停?#25152;以后续要基于与靶标的结合模式,通过片段生长的方法提高亲和力。这与基于结构的药物设计有相似之处,但优势在于从小分子量的片段出发,通过片段生长获得亲和力更好的分子的同时,也不会大幅度改变类药分子的结构和理化?#38382;?/span>。常用检测结合力的技术有核磁共振(NMR), 表面等离子共振(SPR),差?#26087;?#25551;荧光测定(DSF)和微尺度电泳(MST)等。每种方法各有利弊,基于靶标可选择不同的适用方法。最后用X射线分析?#20998;?#26159;否靶标-配体是否结合以及结合模式,为理性的片段生长提供指导。

成功的基于片段的药物发现的案例有很多,如近期成功上市用于治疗黑色素瘤的威罗菲尼。

6. 药物的重利用

沙利度胺/来那度胺的药物重利用的案例又被尼达尼布的发现进一步补充。尼达尼布最初用来治疗实体瘤,靶向血管生成因子FGF,抑制血管生成。而抑制FGFR被发现可以抑制特发性肺纤维化(IPF)的疾病进程,通过动物及临床实验验证,尼达尼布被批准用来治疗IPF。

参考文献:Fischer, Ja?nos et al. (2018) Successful drug discovery. Volume 3. Weinheim, Germany: Wiley-VCH.

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