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计算出来的ECD?#35745;?#35813;怎么调整?

计算出来的ECD?#35745;?#35813;怎么调整?

以下是小殷整理的交流群的部分记录,交流?#21512;?#24050;满,我们正在筹备第二个群,有兴趣的朋友可以在公众号回复“加群”,验证后安排进群。

ECD?#35745;?#35843;整

A:各位老师好~我最近在计算ECD~算出来的?#35745;?#21644;?#23548;释计?#19981;能拟合~想请教一下如何解决~

殷赋科技:做构象搜索了吗,单构象不容易找到合适的?#35745;住?/span>

A: 做了,用的是sybyl里面的随机搜索,然后,优化和计算后的文件,处理的时候做了波兹曼权重。

殷赋科技:那应该可以啊!

A:不但和实测拟合不好,两个呈镜像相关的结构,计算得到的ECD也不呈镜像相关。而且,同一个构型下搜索出的不同构象,计算出的ECD?#35745;?#30456;差很大。有时候甚至cotton效应的符号都是相反的。

殷赋科技:不对称是正常的。因为这些构象不完全相同。其他方面就没法讲了,因为不同分子情况不一样,也没看到你的结构和图,只能纸上谈兵。

A:

A:红色是实测,黑色和蓝色是一对对映异构体,紫色和绿色是一对对映异构体。这是个含有两个手性中心的结构,结构类似。

殷赋科技:将计算曲线平移和缩放,就看起来吻合了。

B:@A 这图没有看懂啊。这几条线的结构呢?

@殷赋科技?计算出来的ecd?#35745;?#21487;以左右平移来吻合实验?#35745;?

殷赋科技:结构柔性强,看图上曲线,也不?#20204;?#20998;非对映异构体。

A:黑色是6R8R,蓝色 6S8S,紫色 6S8R,绿色 6R8S。

殷赋科技:@B 当然要。

A:但是6位应该能定下来吧。

殷赋科技:@A?我只能给你一些建议,其他的还需要你去摸索。

A:6位接近生色团,谱线的平移用什么软件来实现?

殷赋科技:对这个结构,做系统搜索比较好。你用什么作图,就用什么平移。

A:老师,用哪个软件可以做系统搜索?prism?

殷赋科技:sybyl应该可以吧。

B:@殷赋科技?哪有没有这个情况,我平移成相反的样子,然后?#28304;?#20026;由。直接拒稿。

殷赋科技:还有,几何优化?#22270;?#21457;态计算用的是什么理论方法和基组。

A:

优化 %mem=1024MW

%nprocshared=7

# opt freq b3lyp/6-31g(d) scrf=(cpcm,solvent=methanol)

激发态计算 # td=(singlets,nstates=20) b3lyp/6-31g(d) scrf=(cpcm,solvent=methanol)

殷赋科技:@B有可能的,对于复杂一点的结构,多手性中心的情况,有可能向左向右平移会得出相反的结论。

殷赋科技:计算方法和基组没有多大问题,还可以试下bp86计算激发态。对?#35745;?#30340;影响因素,主要有构象、理论方法。

A:sybyl有系统搜索。

殷赋科技:可?#28304;?#20004;方面去摸索,不清楚的就默认好了。

A:我觉得我这个也是构象搜索这一步。

殷赋科技:平移?#35805;?#21442;考UV的平移情况。

C:这种搜索以后,没有一个初步的分布,怎么筛选合适的构象?我有时候用openbabel做的。

殷赋科技:如果构象少,全部都拿去几何优化。如果构象多,按能量排序,挑选能量差在3 kcal/mol以内的。

A:但是我看了算出来的UV和我实测的UV基本上无偏移。

殷赋科技:那就没法根据UV了。

 

蛋白质与配体对接

A:我想请教一下,vina做完蛋白质配体对接后的这些?#38382;?#33021;?#24471;?#36825;个结果怎么样?

B:?#35805;?#19981;能,因为这个结果误差比较大。

殷赋科技:个人经验,-4~-7表明对接构象结合力中等(与实验测定的亲和力、活性、IC50等等,没有太大关系,因为相关性差,也就是@B 说的误差大)。还要看结合模式是否合理,才好?#24471;?#38382;题。

C:有没有专门文献可?#22278;?#32771;呢?

B:有很多文?#23376;?#20889;docking软件的评分标准较差,里边自由能?#35805;?#26681;据电荷相互作用,建议起码用mmgbsa算下自由能。

D:mm/gbsa或mm/pbsa的配体构象?#35805;?#26159;从复合物分子动力学模拟轨迹快照剥离出来当成游离构象,还不是真正的游离配体的真正构象空间,有时?#20284;?#19981;好,就不准了。

B:嗯,最准确的计算目前是是perturbation method,例如FEP,TI,但是这样耗时比较大。

殷赋科技:人家只是想做个简单的对接,却被怂恿算FEP。

B:对接一下可?#28304;?#27010;推测一下,完全没问题的,不要太相信能量排序就好。

殷赋科技:又要准确又要快,用dock6,虽然比不上fep,但发篇文章解释下结合模式还是够的。

A:FEP用GROMACS就行了吧?

B:任何软件都可以啊!

殷赋科技:有兴趣的可以搞搞,入坑容易出坑?#36873;?/p>

E:MD的伞形采样法,怎么评价?

F:没有入坑maestro的吗?win系统是不是做不了fep?

D:fep 就一个字: 贵。

G:maestro也不便宜。

D:伞型采样,fep,mmpbsa都取决于初始对接的pose对不对。

 

RMSD波动幅度

A:想问一下大家,rmsd波动范围大家认为在多少埃以内算达到平衡?我看有的说是0.5,有的说是0.7。

殷赋科技:不要迷信标准。

A:另外有的算rmsd时 算的是所有重原子,有的只算了骨架上的碳原子。还是用这个预测一下,去掉最不可能的,再用实验合成出来去验证假设,是这个意思吗?

殷赋科技:?#35805;?#31639;骨架原子。

A:不能完全依赖计算,只剔除最不可能的。

殷赋科技:我?#35805;?#31639;C,N,CA。RMSD波动范围没有什么标准,基本是靠感觉,感觉整体平稳就可以了,当然,波动幅度越小越好。还有,你没给单位,我估计是Angstrom,但那又太小了,如果是nm,就太大了。对于蛋白-配体相互作用研究,蛋白通常是要求稳定的,RMSD波动幅度最好在2 Angstrom以内。我没看到公认的标准,只是凭自己的经验来说,这个幅度就很好了。

3D-QSAR

A:请问大家知道在做3D-QSAR的时候,模型的统计指标比较符合,但是对测试集的预测效果不太好。CoMSAI模型较MFA模型稍好,发文章就用第二个图的CoMSAI模型是否可以?谢谢你们!

B:你用哪个软件做的3d-qsar。

A:sybyl。

B:?#20197;?#29992;ds做,但是他那个教程里面activity property不是ic50。

殷赋科技:就这几个指标而言,两个都可以,但看图,Test set不太好,其R2和q2应该比较差。

A:测试集的R2和Q2不太好就不能用哈。

C:没有尝试Topomer CoMFA?

殷赋科技:发文章如果遇到不太懂的审稿人,也许能过关,但是遇到懂的,就难咯。幸好不是用来做药物研发。

A:没有做Topomer CoMFA,没有做过,只学习摸索了CoMSIA和CoMFA。

C:可以试一下这个的效果,CoMFA对分子叠合要求比较高。

D:看起来像过拟合了,训练集多少分子,n多少?

A:我有39个化合物,用了9个做测试集。

D:最佳主成分多少?

A:CoMFA的最佳主成分是15 ,我设置的时候设的20。

A:CoMSIA是4。

D:测试集÷最佳主成分要大于5

A:测试集的个数?

A:建个模不容易啊,尤其是化合物个数很少的情况下啊。

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