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如何提高虚拟筛选准确性?

如何提高虚拟筛选准确性?

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A:怎么提高虚拟筛选准确性?目前我已经对自己建立的3000多分子库做完对接了,现在想找可靠的分子。目前想到的方法是看有没有和关键氨基酸成键,然后统计,但是我觉得样本量太大了,如果聚类再挑选也同样面临这个问题。

B:写代码呀。不过也可以借助lewater来判断。科学网上开发者写过一个教程。ledock的虚拟筛选教程。

A:ledock在win下好像不能批量,所以就没选择这个软件。

殷赋科技:我的做法是:先用Vina对接,挑选前1000个化合物,再用Dock6对接,挑选100个左右,然后人工挑选和聚类分析。如果不用Dock6,那你可?#28304;覸ina的结果里挑选前500个来分析。不要怕工作量太大,500个很快就看完了。当然,可以设置药效团(比如指定跟某某残基有氢键的特征元素),帮助你快速过滤。但凭Vina打分进行筛选,我认为命?#26032;?#19981;会多高。以我的经验,Dock6无论在构象还是打分上,都比Vina准确。最近就有一个项目,Vina打分和Dock6打分的?#21028;?#19981;同,而Dock6符合实验观察。这也是我一直倡导大家使用Dock6的原因。

C:请问下你的分子库是怎么构建的?

A:不知道你需要构建怎样的分子库。

C:我已经有了一个分子的主体骨架,想要对他药性进行?#32435;疲?#35831;问要如何构建这么大量的分子库,会有些什么方法和思路吗?

A:可以基于?#20174;?#31867;型连接不同基团,然后构建。

C:是指分子能参与的化学?#20174;?#31867;型吗?

A:嗯,discovery studio有这功能。

C:你的3000个是改变不同基团和?#20174;?#24471;到的吗?

A:是的。

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A:使用你们平台之前,蛋白模型是否需要经过动力学优化?

殷赋科技:这要看你的模型的质量了,通常取自晶体结构,并不需要优化。

A:如何确定模型质量可行?

殷赋科技:晶体结构?#35805;?#37117;没问题,尽量选resolution小于2的。

A:没有晶体结构,是建模得到的。

殷赋科技:在建模过程中有没有优化呢,有没有用ramachandran、verify3d等工具去评价呢?

A:已经用这两个评价了,都显示可以。

殷赋科技:那就可以做对接。

A:问题是,?#21307;?#27169;的时候,网站直接给我5个模型,我都拿去对接?

殷赋科技:5个模型的口袋有显著差异吗,没有的话,选打分最好的那个。

A:有差异。

殷赋科技:差异要看是否会影响对接.不是所有差异都需要考虑,我们重点看这种差异是否影响到关键残基(从而影响到配体结合)。如果关键残基有很大差异,但你没法确定哪个是正确?#27169;?#37027;就只能都去算,再根据对接结果,结合实验现象去解释(和选择)。

A:我?#23548;?#26159;想比较两种化合物对这个受体的作用差异。实验中,这两个化合物活性差别很大,但是结构差别不大。那我选择关键氨基酸设置为活性位点?

殷赋科技:不一定要这么做。因为对接过程中,我们是(通过设置盒子的中心和大小)定义口袋的位置,要求盒子把口袋尽可能地包括住。如果那个关键残基在口袋边缘,而以它为中?#27169;?#37027;盒子岂不是偏了,这样对接结果是不好的。

A:你们平台最后可以得到结合能吗?是比较结合能差异?还是直接比较非键相互作用的多少?

殷赋科技:对接打分就是相当于结合能了,而dock6的打分还给出了范德华力和静电力贡?#20303;?/p>

殷赋科技:最好的结果是:对接打分有显著差异,跟实验数据(趋势)吻合,然后,通过结合模式(相互作用力)的差异来解释打分的差异。

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A:请问共价对接用什么软件较好?

B:共价对接的目的是虚拟筛选,还是单个化合物的结合模式预测呢?

A:虚拟筛选。我前面已经做了虚拟筛选,但是是基于非共价键的比如用vina,然后,导师要用这个软件筛出的小分子进行化学修饰,要用于共价对接。我觉得这个思路有些诡异,但是?#24535;?#20307;说不上来,请各位指教。

B:能够用docking做共价键对接虚拟筛选的软件不多,schrodinger好像可以;如果可?#22278;?#29992;分子对接,Ligandscout药效团虚拟筛选可以实现共价键虚拟筛选。

GOLD与AutoDock应该只能单个分子计算,因为需要事先定义共价键在哪些原子之间发生,这就没有办法虚拟筛选了。

VINA做共价键虚拟筛选,也就是一个蛋白对很多化合物自动的对接,应该不可能的。因为没有办法批量对化合物库做?#38469;?#21482;能一个分子一个分子手动对接。

C:GOLD可以用于多个分子的批量计算,在colavent中有两种定义共价原子的方法,一个是直接定义配体和蛋白的atom,还有一种可以用structure的方法,将配体中用于共同?#20174;?#32467;构提前保存好,然后直接在structure中定义原子,这样就可以实现配体分子的批量对接。

但用Gold有个问题,需要将配体的?#20174;?#22522;团提前批?#30475;?#29702;好,这个工作可以用MOE中的工具Medchemtrans(好像叫这个)转换。

薛定谔可以直接选取对应的?#20174;?#36827;行colavent docking,没Gold这么麻烦。

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A:我想问一下,就是同源建模出来的模型,序列根论文里的能对上,按照论文里的关键残基定位对接口袋,然后我拿我的分子去对接,他的那些关键氨基酸我的都接不上,都是别的氨基酸残基,我用她那个论文里的肽去对接,有的就接不上,接上的分子,关键残基也不是他论文里说的那样,这是什么原因?

B:检查看一下序列是不是错位了,可以尝试用不同的模板分子同源建模~

C:自己建模还是别人建的?

A:找别人建?#27169;?#21644;论文里的氨基酸都能对上。

殷赋科技:这个问题应该?#26085;医?#27169;的人解决,最起码,你要?#32676;?#23545;你的蛋白的序列和论文的序列是否一致,有什么差异。

A:分子对接过程,不同软件对接,结果是不是很大出入?

殷赋科技:不同软件会有不同结果,不然,为什么要?#24515;?#20040;多软件。

A:同源模型,优化方法不一样,虽然模型序列是一样?#27169;?#20294;是结构什么的是不是也会不一样?

殷赋科技:目标蛋白的序列应当跟它的模型的序列一致,如果建模的序列和建模后得到的三维结构的序列不一致,那就有问题了。

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