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高通量虚拟筛选发现西尼罗河病毒NS3蛋白酶的非肽抑制剂

高通量虚拟筛选发现西尼罗河病毒NS3蛋白酶的非肽抑制剂

  西尼罗河病毒(WNV)由蚊子叮咬传播,目前没有可以预防或治愈这种感染的特定抗病毒治疗方法,在世界?#27573;?#20869;造成?#29616;?#23041;?#30149;?非结构3蛋白酶(NS3pro)是药物开发对黄病毒感染的最有希望的目标之一,因为它负责病毒多聚蛋白前体的切割,并在病毒复制中起关键作用。 非结构辅因子2B(NS2B)氨基酸残基区存在使NS3pro的催化活性显着增加。 已经报道了基于西尼罗河病毒NS2B-NS3pro蛋白的三种X射线结构:分别基于底物四肽苯甲酰基亮氨酸 – ?#34507;?#37240; – 精氨酸 – 精氨酸 – 醛 、三肽抑制剂2-萘甲酰基-Lys-Lys-Arg-H和牛胰胰蛋白酶抑制剂。

West Nile Virus Replication

 

  本研究的过程主要包括四个步骤,以下四个小节中进行了简要介绍。

用于对接和分子动力学(MD)模拟的西尼罗河病毒NS2B-NS3pro结构准备

  从PDB数据库中下载与四肽醛抑制剂Bz-Nle-Lys-Arg-Arg-H形?#31579;?#21512;物的西尼罗河病毒蛋白酶晶体结构文件(PDB:2fp7)。 除去所有水分子, 在X射线结构(B链残基28-32)处缺失片段上的伪末端(spurious termini)分别被C末端-COCH3基团和N末端-NHCH 3基团中和。 天冬氨酸和谷氨酸的侧链带负电荷,?#34507;?#37240;和精氨酸的侧链带正电,组氨酸被认为是中性的。

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基于片段对接的多个分子动力学(MD)快照的构象选择

  分子动力学模拟通过片段对接来探索固有蛋白质的柔性和选择代表性构象。对于采样,将蛋白质分子浸入水球中,并使用随机边界静电?#24179;?#34892;MD模拟。操作上删除距离Ser135g γ氧原子超过20 A° 的溶剂分子,留下160个残留物与水球接触。使用CHARMM、CHARMM22力场和TIP3P水模型进行准备和模拟。在运行之前,先将能量最小化的结构在0.4 ns内加热到300 K,然后在300K时平衡0.4ns,最后运行1ns。 生产相,每5000步骤(即每10 ps)保存100个快照,用于评估在几种WNV NS2B NS3pro抑制剂中观察到的三种分子片段(苯,甲基胍和2-苯基咪唑啉)的结合能。

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化合物库的准备

  第一次对接,应用严格的过滤标准从iResearch数据库选择化合物。 该选择,仅考虑具有至少五个氢键供体或至少一个正电荷的化合物。最终从超过600万分子的文库中获得11,715种化合物符合这些标准。这其中5,882是中性的,4,198具有一个正电荷,1,503个具有多个正电荷,剩余的132个化合物具有负电荷。

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  第二次对接,化合物选自2006年9月版的ZINC库。首先使用基于分子量相似度计算的DAIM程序将ZINC库中分子量小于250 的约437万个化合物进行聚类 ,然后丢弃少于两个氢键供的体化合物。 用于对接的化合物还进行了如下准备包括,CHARMm原子类型的分配,力场?#38382;?#21644;部分电荷以及基于距离依赖介电函数的能量最小化。

高通量对接和姿势(Pose)过滤

  对数据库(聚类和预过滤化合物)进行基于片段的对接包含四个连续步骤:

(1)通过DAIM程序将化合物库中的每个分子分解成主要的刚性片段;

(2)片段对接,通过SEED程序评估静电溶剂化;

(3)以片段的位置和取向作为位点,使用FFLD程序将化合物库中的每个分子进行柔性对接;

(4)LIECE评分和最终姿势过滤。

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  第一项研究中,进一步选择与蛋白形成至少三个氢键的化合物,并由LIECE进行评估。 根据其LIECE评分、形成的氢键数目和可视化检查,共选择22种化合物。

  第二个研究中,通过两种方式进行过滤:

(1)范德华相互作用能和分子量比值大于 -0.09 kcal/g;

(2)至少具有四个分子间氢键。 此外,利用CHARMM程序排除具有不太可能结合模式和不利相互作用的小分子。

  最终选择5个化合物进行实验测试。

参考

  1. Huang D. High-throughput virtual screening lead to discovery of non-peptidic inhibitors of West Nile virus NS3 protease[J]. Computational Drug Discovery and Design, 2012: 615-623.
  2. Kolb P, Caflisch A. Automatic and efficient decomposition of two-dimensional structures of small molecules for fragment-based high-throughput docking[J]. Journal of medicinal chemistry, 2006, 49(25): 7384-7392.
  3. Majeux N, Scarsi M, Apostolakis J, et al. Exhaustive docking of molecular fragments with electrostatic solvation[J]. Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, 1999, 37(1): 88-105.
  4. Erbel P, Schiering N, D’Arcy A, et al. Structural basis for the activation of flaviviral NS3 proteases from dengue and West Nile virus[J]. Nature structural & molecular biology, 2006, 13(4): 372-373.

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