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黄酮类化合物抑制Aβ42构象变换机理研究

黄酮类化合物抑制Aβ42构象变换机理研究

  实验证明,黄酮类化合物可结合在Amyloid-β42(Aβ42)上从而抑制Aβ42的聚集。然而,它的抑制机理却仍旧是个谜团。实际上,要从实验上获得精细的结论通常需要付出极大的代价,甚至有时候是难?#28304;?#21040;的。为此,我们的技术顾问与同事另辟蹊径,采用了分子动力学方法,模拟了黄酮类化合物抑制Aβ42的动态过程,从原子水平上成功地阐明了其抑制机理[1]。这一发现与实验数据相当一致,对用于治疗阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)的Aβ42抑制剂的研发具有重大的指?#23478;?#20041;。

  那么,研究者们是怎么做到的呢?让我们来仔细剖析这一研究过程。

  首先,研究者们从著名的RCSB Protein Data Bank(http://www.rcsb.org/)上获得Aβ42的NMR结构,采用Autodock 4.0程序进行分子对接,通过反复多次试验和分析,最终获得Aβ42与各个黄酮类化合物的复合物结构。分子对接计算结果表明,单黄酮类和双黄酮类化合物都对接在Aβ42的C端疏水区域,被疏水残基包围。同时,氢键作用可能有利于黄酮类化合物与Aβ42的结合。

  然后,采用GROMACS 4.5程序对各复合物结构分别进行710 ns的分子动力学模拟。回旋半径(图1)分析表明:黄酮类化合物的结合直接导致了Aβ42发生构象折叠,形成更为紧凑的构象。

RSC Advances (2015), 5, 66391-66402, doi:10.1039/C5RA12328C

图1. 分子动力学模拟回旋半径曲线图。

  大量研究表明,从α-螺旋到β-折叠的构象转换是Aβ淀粉状蛋白形成早期的关键的一步。研究者们通过二级结构变化分析(图2)发现,无黄酮类化合物结合时Aβ42的二级结构变化行为与实验结果一致,然而,当黄酮类化合物结合时,在90 ns的MD模拟中已经观察不到 β-折叠,说明黄酮类化合物抑制Aβ42形成β-折叠,从而降低了形成Aβ42聚集的几率。

RSC Advances (2015), 5, 66391-66402, doi:10.1039/C5RA12328C

图2. 分子动力学模拟二级结构变化图。

  过去的研究表明,Arg23和Lys28之间的盐桥作用是促进A?#30053;?#32420;维形成和Aβ聚集的重要因素。而主成分分析(Principal Component Analysis, PCA)(图3)认为,黄酮类化合物与Aβ4的结合促使Aβ4形成了U型结构,进而将Arg23和Lys28推向溶液中,使之彼此分隔,从而破坏了两者的盐桥作用。

RSC Advances (2015), 5, 66391-66402, doi:10.1039/C5RA12328C

图3. 分子动力学模拟PCA图。

  研究者们还做了自由能全景分析(Free Energy Landscape Analysis)。结果表明,黄酮类化合物的结合诱导Aβ42落入局部最低能量状态。(图4)

RSC Advances (2015), 5, 66391-66402, doi:10.1039/C5RA12328C

图4. 分子动力学模拟自由能全景图。

  为进一步确认黄酮类化合物与Aβ42的相互作用,研究者们采用MM/GB(PB)SA方法计算了结合自由能和能量分解。分析表明,范德华力贡献和非极性溶剂化能是稳定黄酮类化合物-Aβ42复合物的主要驱动力,部分残基在黄酮类化合物的结合中起到至关重要的作用(图5)。

The mechanisms of flavonoids inhibiting conformational transitio

图5. 分子动力学模拟能量分解图。

[1] Ling Wang, Ranran Zeng, Xiaoqian Pang, Qiong Gu and Wen Tan. The Mechanisms of Flavonoids Inhibiting Conformational Transition of Amyloid-β42 Monomer: A Comparative Molecular Dynamics Simulation Study. RSC Adv.?2015, 5, 66391–66402.


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