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雷公藤甲素与GSK-3β蛋白分子对接研究

雷公藤甲素与GSK-3β蛋白分子对接研究

  为提高传统化学治疗的功效,研究者们采用一种“顺铂-雷公藤甲素”(cisplatin-triptolide)联合用药方案。事实证明,该方法是有效?#27169;?#20294;具体的作用机制却不甚明了。临?#37319;?#35266;察到雷公藤甲素会增强顺铂诱导的泌尿道上皮癌症细胞的细胞毒性。文献[1]报道?#36171;觶?#38647;公藤甲素是通过调控PKC-GSK3β轴来达到这一效果的。但雷公藤甲素与GSK3β之间是否存在相互作用,它们之间的结合模?#25509;质?#24590;样的呢?

  在本期案例?#26657;?#25105;们采用了分子对接技术,对雷公藤甲素与GSK3β的相互作用进行了深入研究。我们采用来自RCSB PDB数据库的一个GSK3β晶体结构,对其进行了精细处理,包括:删除多余链,修补缺失残基、去除水分子,进行质子化和能量最小化。在进行分子对接前,尤其是结合模式预测的时候,我们需要考察所用的方法(包括软件和?#38382;?#35774;置)和所用的模型(包括结构与)与对接方法的可靠性,我们采用晶体结构中的配体分子进行了重?#20013;?#26816;验。结果表明,打分最好的对接构象与晶体构象的RMSD = 0.76 ?,说明该对接方法能很好地重?#24535;?#20307;结构的构象(图 1)。

图 1 GSK-3β 的配体分子的晶体构象(紫蓝色)与 对接构象(天蓝色)的比较。

  我们采用相同的?#38382;?#37197;置,将雷公藤甲素对接到GSK3β的口袋中。对接结果表明,雷公藤甲素与GSK3β之间存在较强的相互作用,雷公藤甲素通过两个氢键和大量的疏水作用结合到GSK3β的口袋?#26657;?#36890;过?#31181;艷SK3β的活性而实现调控功能(图 2)。

图 2? 雷公藤甲素与GSK3β的结合模式。

[1] Matsui Y, Watanabe J, Ikegawa M, Kamoto T, Ogawa O, Nishiyama H., Cancer-specific enhancement of cisplatin-induced cytotoxicity with triptolide through an interaction of inactivated glycogen synthase kinase-3beta with p53. Oncogene. 2008 Jul 31; 27(33): 4603-14.

 


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