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基于查耳酮骨架的p53-MDM2相互作用抑制剂?#32435;?#35745;、合成和评估

基于查耳酮骨架的p53-MDM2相互作用抑制剂?#32435;?#35745;、合成和评估

背景

  p53是一种关键的抑癌基因,野生型p53基因在DNA损伤修复,阻止细胞转化,从而防止肿瘤形成等方面发挥着重要作用。目前研究较多的是癌基因MDM2,MDM2蛋白能够直接结合于p53蛋白的酸性活化结构域和部分转?#25216;?#27963;结构域,形成p53-MDM2复合物,可以抑制p53介导的转?#25216;?#27963;功能。因此,p53-MDM2相互作用成为抗癌药物重要的药靶,对抑制肿瘤的生长具有非比寻常的意义。

  查耳酮能破坏MDM2-p53 蛋白复合物,结合到MDM2 与p53 相结合的疏水结合口袋上,使p53蛋白从MDM2-p53 蛋白复合物和DNA连接的MDM2-p53蛋白复合物中释放。本研究基于查尔酮骨架设计化合物库,通过分子对接虚拟筛选和实验验证发现了新的抑制剂。

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高通量虚拟筛选发现西尼罗河病毒NS3蛋白酶的非肽抑制剂

  西尼罗河病毒(WNV)由蚊子叮咬传播,目前?#25381;?#21487;以预防或治愈这种感染的特定抗病毒治疗方法,在世界范围内造成严重威?#30149;?非结构3蛋白酶(NS3pro)是药物开发对黄病毒感染的最有希望的目标之一,因为它负责病毒多聚蛋白前体的切割,并在病毒复制中起关键作用。 非结构辅因子2B(NS2B)氨基酸残基区存在使NS3pro的催化活性显着增加。 已经报道了基于西尼罗河病毒NS2B-NS3pro蛋白的三种X射线结构:分别基于底物四肽苯甲酰基亮氨酸 – ?#34507;?#37240; – 精氨酸 – 精氨酸 – 醛 、三肽抑制剂2-萘甲酰基-Lys-Lys-Arg-H和牛胰胰蛋白酶抑制剂。

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HDAC家族蛋白抑制剂多策略虚拟筛选

  组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)是一类蛋白酶,对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors,HDACi)通过增加细胞内组蛋白的乙酰化程度,提高 p21?#28982;?#22240;的表达水平等途?#21486;?#25233;制肿瘤细胞的增?#24120;?#35825;导细胞分化和(或)凋亡。组蛋白去乙酰化酶抑制剂已成为肿瘤靶向治疗的研究新热点,其对肿瘤细胞迁移、侵袭、转移的抑?#35889;?#29992;和抗肿瘤血管生成作用也被证实。

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